Лёгкие имеют уникальные топографические, анатомические и метаболические характеристики. Они обеспечивают взаимосвязь между окружающей средой и организмом, являются ответственными за обеспечение кислородом всех органов и тканей.
Лёгкие получают венозную кровь по системе лёгочных артерий. Венозная кровь из вен печени присоединяется к нижней полой вене около правой половины сердца, принося печёночные метаболиты непосредственно к лёгким. Грудной проток несёт гастроинтестинальные хиломикроны к сердцу и лёгким. Вместе с кровью к лёгким поступает множество метаболически активных веществ и не менее значимый объём таких соединений выделяется лёгкими.
Лёгкие - гигантский эндокринный орган. В них метаболизируется, модифицируется, деградирует и активируется много веществ, поступающих из системного кровотока. Эти физиологические функции выполняет большое количество клеток различных типов. Обширная поверхность лёгочного эндотелия обеспечивает энзимами системы, участвующие в метаболизме простагландинов и других производных арахидоновой кислоты. Практически любая клетка сосудистой стенки может выделять вазоактивные субстанции. Наиболее активны эндотелиоциты. Они выделяют целую группы веществ, называемых как «релаксирующий фактор». Наряду с этим синтезируются и эндотелины, обладающие противоположным действием. При патологических условиях ареал синтеза расширяется: способность синтезировать вазоактивное вещества приобретают и миоциты.
Другие биологически активные вещества (серотонин, норадреналин, бради- кинин) являются продуктами метаболизма лёгких. Кроме того, неактивный ангиотензин-1, образующийся в крови под действием ренина на ангиотензино- ген, гидролизируется в пределах лёгочного эндотелия, вследствие чего образуется активный ангиотензин-2. Кроме этого в лёгких происходит липолиз, и преобразуются стероиды (К. Becker, 2001).
Эндокринные свойства
Лёгкие синтезируют большое количество гормонов, которые действуют как на клетки и ткани в пределах лёгких, так и на клетки и ткани других органов и систем организма. Этот широкий спектр лёгочных гормонов, ни один из которых не является специфичным по отношению к лёгким, включает в себя: 1) биогенные амины, 2) арахидоновую кислоту и другие метаболиты фосфолипидов мембран клеток и 3) пептиды. В зависимости от гормона и точки его приложения, стимуляция их секреции обусловлена различными импульсами. Это могут быть вдыхаемый воздух, механическое раздражение ингалированной пылью, импульсы от блуждающего или симпатических нервов, химические изменения (ацидоз) или перенесённые током крови гормональные стимулы от других органов и тканей (катехоламины). Гормоны стимулируют, ограничивают, модулируют, объединяют функции исполнительных элементов. В пределах лёгких они могут изменять регионарный поток крови, способны вызывать либо уменьшать спазм бронхов, влиять на деятельность секреторных желез (продукция слизи), изменять сосудистую проходимость, сказываться на метаболизме лёгочных клеток, влиять на клеточную пролиферацию, стимулируя либо уменьшая её.
Физиологическая роль гормонов лёгких при рождении
Лёгочные гормоны играют важную роль в лёгочной адаптации, которая происходит сразу после рождения. После расправления лёгких спазмированные легочные сосуды новорождённого расширяются. Это стимулирует газообмен, позволяет правому желудочку обеспечивать лёгочное кровообращение с меньшим усилием. Вазодилятация является следствием выброса внутрилёгочных лростациклинов. Терапевтический эффект простациклина при выбросе в кровь у новорождённого повышает устойчивость к гипокапнии, являющейся следствием персистенции эмбрионального типа кровообращения. В начале оксигенации у новорождённого выделяется брадикинин, который вызывает расширение сосудов лёгкого и помогает сокращению артериального протока. Этот кровеносный сосуд соединяет лёгочную артерию и аорту, что обеспечивает сброс крови в обход спазмированных лёгочных сосудов и уменьшает рабочую нагрузку сердца. В эмбриональном развитии секреция PGE-2 и, возможно, местное производство эндотелием простациклина поддерживают функционирование артериального протока. Этот эффект резко уменьшается перед самым рождением ребёнка, что связано с усиленной деградацией PGE-2. При воздействии атмосферного кислорода повышается секреция PGF-26, который стимулирует закрытие артериального протока. Лёгочные гормоны так же играют роль в послеродовом развитии легкого.
Роль гормонов лёгких в развитии пульмонологических заболеваний
Гормоны лёгких играют роль не только в нормальных физиологических процессах. Повышенные концентрации этих гормонов влияют на симптомы, течение и исход заболеваний лёгких. Например, приступ астмы, состояние, характеризующееся приступом свистящего дыхания вследствие бронхоспазма, связан с высвобождением некоторых гормонов, обладающих бронхоконстриктор- ным действием: гистамин, PAF, Р6Р2б,лейкотриены,тромбоксан А2, субстанция Р, серотонин и эндотелии. Подобный профиль бронхоконстрикторных гормонов выделяется при системной анафилаксии, проявляется генерализованным бронхоспазмом и ангионевротическим отёком вследствие повышенной проницаемости, может привести к летальному исходу. При этом состоянии выделение PGF26, возможно, способствует высвобождению гистамина и лейкотрие- нов. Высвобождение лростациклинов может уменьшить бронхоконстрикцию.
При местной гипоксии в каком-то участке лёгочной ткани кровоток в области невентилируемых альвеол должен быть резко снижен для того, чтобы улуч-
шить перфузионно-вентиляционный баланс (т.е., ответ вазоконстрикцией на гипоксию). Эта местная вазоконстрикция, возможно, опосредована одним и/или множеством гормонов, высвобождаемых при гипоксии: ангиотензином 2, эндотелином 1, серотонином и гистамином, С другой стороны, избыточное выделение этих гормонов при гипоксии может принести вред. Например, ангиотензин 2 может вызвать ультраструктурное повреждение альвеолярного эпителия. Брадикинин, который высвобождается при местной лёгочной гипоксии, возможно, уменьшает вазоконстрикцию. При тяжёлой острой гипоксии выделяются VIP и простакциклин, каждый из которых может вызвать защитную лёгочную вазодилятацию в хорошо вентилируемых сегментах и, тем самым, сохранить оксигенацию миокарда и мозга.
Избыточная оксигенация лёгких (гипероксия) может быть опасна, приводя к некрозу эндотелия и отёку. В этом случае возрастает уровень лёгочного серотонина, частично из-за нарушения его распада. Это приводит к агрегации тромбоцитов и закупорке сосудов. При гипероксии возрастает концентрация вазоконстриктора тромбоксана-А2 из-за ингибирования фермента, его инактивирующего: 15-гидроксипростагландин дегидрогеназы. Наряду с этим хроническая гипероксия вызывает значительное увеличение количества PNE клеток. 1
При лёгочной эмболии, местное острое нарушение кровообращения приводит к физиологическому шунтированию, возможно, благодаря высвобождению серотонина, PGF26 и PGD2, но вазодилятирующий эффект выделяющихся про- стациклинов уменьшает тяжесть острой лёгочной гипертензии, уменьшает закупорку сосудов из-за уменьшения агрегации тромбоцитов и облегчает возможное сосудистое шунтирование. Повышенный уровень брадикинина и пос
ледующее повышение проницаемости лёгочного эндотелия может привести^ отёку лёгких и острой дыхательной недостаточности при лёгочной эмболии. Уровень различных лёгочных гормонов возрастает местно или диффузно при
других вариантах поражения легких, такие как гипоксия, искусственная вентиляция, при применении на местности раздражающих газов или неорганической пыли, при курении. Возрастающая продукция альвеолярными макрофагами фактора роста фибробластов у пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом может иметь значение в метаболизме патологического III типа проколлагена. При астме в нервных окончаниях лёгких не обнаруживается VIP, увеличивается лёгочный уровень эндотелина-1, секреция фактора некроза опухоли, гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора и интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 и IL-8) увеличена. В генезе астмы имеют значение и другие пептиды, вызывающие бронхоконстрикцию, например, нейрокинин А и субстанция Р. Повышенный уровень метаболитов циклооксигеназного пути арахидоновой кислоты свидетельствуют о важной роли гормонов тучных клеток при аллергической астме и астме физического напряжения.
Лёгочные гормоны в периферической крови
До какого уровня местное увеличение концентрации легочных гормонов соответствует повышенному уровню гормонов в периферической крови? В эксперименте нитрозаминовая стимуляция гипертрофии PNE-клеток у хомяков с последующим постепенным нарастанием лёгочного кальцитонина соответствует возрастающему уровню этого же гормона в крови. У пациентов с острым бактериальным и вирусным воспалением лёгких и у ожоговых пациентов с поражением лёгких раздражающими газами, повышен сывороточный уровень основных пептидов, включая кальцитонин и, особенно, его прекурсор. Сывороточные концентрации предшественников кальцитонина нередко повышены при лёгочном туберкулёзе и у пациентов с муковисцидозом. В бронхиальном секрете и моче хронических курильщиков повышены концентрации бомбезин-по- добных пептидов. При хронических обструктивных болезнях лёгких в сыворотке резко возрастают уровни АКТГ, натрийуретического пептида, предшественников кальцитонина. Это, в основном, прокальцитониновый компонент CALC-1 гена. Интересно, что концентрация предшественников сывороточного кальцитонина высока при синдроме системного воспалительного ответа (SIRS), при инфекционном и неинфекционном поражении. Повышение концентрации может быть использовано как критерий тяжести состояния. Хотя источник предшественников кальцитонина при этих состояниях не установлен, источником большей части предшественников кальцитонина могут быть лёгкие, так как респираторный дистресс-синдром у взрослых обычно является компонентом SIRS. Концентрация сывороточного ангиотензина-2 была повышена у грызунов при повреждении лёгких тиомочевиной после возрастания активности ангиотен- зин-превращающего фермента. Подобные изменения происходят у пациентов с лёгочным саркоидозом, эмболией сосудов лёгких, при анафилактических реакциях. Концентрация брадикинина в крови повышена при респираторном дистресс-синдроме новорождённых и при эндотоксическом шоке. Эндорфины крови, источником которых, возможно, являются лёгкие, в эксперименте повышены у овец, испытывающих гипоксию, а в клинике - у людей с отёком легких и у пациентов с эндотоксическим шоком. Концентрация VIP в крови повышена у животных с анафилактическими реакциями, острой гипоксией и остро развившимся респираторным ацидозом.
Таким образом, и в норме, и при патологии лёгкие являются комплексным эндокринным органом, который продуцирует множество гормонов, действующих местно или системно. Лёгочные эффекты большинства этих гормонов изменяются соответственно изменению их физико-химических свойств. Некоторые из этих эффектов полезны, другие - нет.
В тканях лёгкого присутствуют и другие гормоны, которые важны для развития патофизиологического процессов.
Лёгкие получают венозную кровь по системе лёгочных артерий. Венозная кровь из вен печени присоединяется к нижней полой вене около правой половины сердца, принося печёночные метаболиты непосредственно к лёгким. Грудной проток несёт гастроинтестинальные хиломикроны к сердцу и лёгким. Вместе с кровью к лёгким поступает множество метаболически активных веществ и не менее значимый объём таких соединений выделяется лёгкими.
Лёгкие - гигантский эндокринный орган. В них метаболизируется, модифицируется, деградирует и активируется много веществ, поступающих из системного кровотока. Эти физиологические функции выполняет большое количество клеток различных типов. Обширная поверхность лёгочного эндотелия обеспечивает энзимами системы, участвующие в метаболизме простагландинов и других производных арахидоновой кислоты. Практически любая клетка сосудистой стенки может выделять вазоактивные субстанции. Наиболее активны эндотелиоциты. Они выделяют целую группы веществ, называемых как «релаксирующий фактор». Наряду с этим синтезируются и эндотелины, обладающие противоположным действием. При патологических условиях ареал синтеза расширяется: способность синтезировать вазоактивное вещества приобретают и миоциты.
Другие биологически активные вещества (серотонин, норадреналин, бради- кинин) являются продуктами метаболизма лёгких. Кроме того, неактивный ангиотензин-1, образующийся в крови под действием ренина на ангиотензино- ген, гидролизируется в пределах лёгочного эндотелия, вследствие чего образуется активный ангиотензин-2. Кроме этого в лёгких происходит липолиз, и преобразуются стероиды (К. Becker, 2001).
Эндокринные свойства
Лёгкие синтезируют большое количество гормонов, которые действуют как на клетки и ткани в пределах лёгких, так и на клетки и ткани других органов и систем организма. Этот широкий спектр лёгочных гормонов, ни один из которых не является специфичным по отношению к лёгким, включает в себя: 1) биогенные амины, 2) арахидоновую кислоту и другие метаболиты фосфолипидов мембран клеток и 3) пептиды. В зависимости от гормона и точки его приложения, стимуляция их секреции обусловлена различными импульсами. Это могут быть вдыхаемый воздух, механическое раздражение ингалированной пылью, импульсы от блуждающего или симпатических нервов, химические изменения (ацидоз) или перенесённые током крови гормональные стимулы от других органов и тканей (катехоламины). Гормоны стимулируют, ограничивают, модулируют, объединяют функции исполнительных элементов. В пределах лёгких они могут изменять регионарный поток крови, способны вызывать либо уменьшать спазм бронхов, влиять на деятельность секреторных желез (продукция слизи), изменять сосудистую проходимость, сказываться на метаболизме лёгочных клеток, влиять на клеточную пролиферацию, стимулируя либо уменьшая её.
Физиологическая роль гормонов лёгких при рождении
Лёгочные гормоны играют важную роль в лёгочной адаптации, которая происходит сразу после рождения. После расправления лёгких спазмированные легочные сосуды новорождённого расширяются. Это стимулирует газообмен, позволяет правому желудочку обеспечивать лёгочное кровообращение с меньшим усилием. Вазодилятация является следствием выброса внутрилёгочных лростациклинов. Терапевтический эффект простациклина при выбросе в кровь у новорождённого повышает устойчивость к гипокапнии, являющейся следствием персистенции эмбрионального типа кровообращения. В начале оксигенации у новорождённого выделяется брадикинин, который вызывает расширение сосудов лёгкого и помогает сокращению артериального протока. Этот кровеносный сосуд соединяет лёгочную артерию и аорту, что обеспечивает сброс крови в обход спазмированных лёгочных сосудов и уменьшает рабочую нагрузку сердца. В эмбриональном развитии секреция PGE-2 и, возможно, местное производство эндотелием простациклина поддерживают функционирование артериального протока. Этот эффект резко уменьшается перед самым рождением ребёнка, что связано с усиленной деградацией PGE-2. При воздействии атмосферного кислорода повышается секреция PGF-26, который стимулирует закрытие артериального протока. Лёгочные гормоны так же играют роль в послеродовом развитии легкого.
Роль гормонов лёгких в развитии пульмонологических заболеваний
Гормоны лёгких играют роль не только в нормальных физиологических процессах. Повышенные концентрации этих гормонов влияют на симптомы, течение и исход заболеваний лёгких. Например, приступ астмы, состояние, характеризующееся приступом свистящего дыхания вследствие бронхоспазма, связан с высвобождением некоторых гормонов, обладающих бронхоконстриктор- ным действием: гистамин, PAF, Р6Р2б,лейкотриены,тромбоксан А2, субстанция Р, серотонин и эндотелии. Подобный профиль бронхоконстрикторных гормонов выделяется при системной анафилаксии, проявляется генерализованным бронхоспазмом и ангионевротическим отёком вследствие повышенной проницаемости, может привести к летальному исходу. При этом состоянии выделение PGF26, возможно, способствует высвобождению гистамина и лейкотрие- нов. Высвобождение лростациклинов может уменьшить бронхоконстрикцию.
При местной гипоксии в каком-то участке лёгочной ткани кровоток в области невентилируемых альвеол должен быть резко снижен для того, чтобы улуч-
шить перфузионно-вентиляционный баланс (т.е., ответ вазоконстрикцией на гипоксию). Эта местная вазоконстрикция, возможно, опосредована одним и/или множеством гормонов, высвобождаемых при гипоксии: ангиотензином 2, эндотелином 1, серотонином и гистамином, С другой стороны, избыточное выделение этих гормонов при гипоксии может принести вред. Например, ангиотензин 2 может вызвать ультраструктурное повреждение альвеолярного эпителия. Брадикинин, который высвобождается при местной лёгочной гипоксии, возможно, уменьшает вазоконстрикцию. При тяжёлой острой гипоксии выделяются VIP и простакциклин, каждый из которых может вызвать защитную лёгочную вазодилятацию в хорошо вентилируемых сегментах и, тем самым, сохранить оксигенацию миокарда и мозга.
Избыточная оксигенация лёгких (гипероксия) может быть опасна, приводя к некрозу эндотелия и отёку. В этом случае возрастает уровень лёгочного серотонина, частично из-за нарушения его распада. Это приводит к агрегации тромбоцитов и закупорке сосудов. При гипероксии возрастает концентрация вазоконстриктора тромбоксана-А2 из-за ингибирования фермента, его инактивирующего: 15-гидроксипростагландин дегидрогеназы. Наряду с этим хроническая гипероксия вызывает значительное увеличение количества PNE клеток. 1
При лёгочной эмболии, местное острое нарушение кровообращения приводит к физиологическому шунтированию, возможно, благодаря высвобождению серотонина, PGF26 и PGD2, но вазодилятирующий эффект выделяющихся про- стациклинов уменьшает тяжесть острой лёгочной гипертензии, уменьшает закупорку сосудов из-за уменьшения агрегации тромбоцитов и облегчает возможное сосудистое шунтирование. Повышенный уровень брадикинина и пос
ледующее повышение проницаемости лёгочного эндотелия может привести^ отёку лёгких и острой дыхательной недостаточности при лёгочной эмболии. Уровень различных лёгочных гормонов возрастает местно или диффузно при
других вариантах поражения легких, такие как гипоксия, искусственная вентиляция, при применении на местности раздражающих газов или неорганической пыли, при курении. Возрастающая продукция альвеолярными макрофагами фактора роста фибробластов у пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом может иметь значение в метаболизме патологического III типа проколлагена. При астме в нервных окончаниях лёгких не обнаруживается VIP, увеличивается лёгочный уровень эндотелина-1, секреция фактора некроза опухоли, гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора и интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 и IL-8) увеличена. В генезе астмы имеют значение и другие пептиды, вызывающие бронхоконстрикцию, например, нейрокинин А и субстанция Р. Повышенный уровень метаболитов циклооксигеназного пути арахидоновой кислоты свидетельствуют о важной роли гормонов тучных клеток при аллергической астме и астме физического напряжения.
Лёгочные гормоны в периферической крови
До какого уровня местное увеличение концентрации легочных гормонов соответствует повышенному уровню гормонов в периферической крови? В эксперименте нитрозаминовая стимуляция гипертрофии PNE-клеток у хомяков с последующим постепенным нарастанием лёгочного кальцитонина соответствует возрастающему уровню этого же гормона в крови. У пациентов с острым бактериальным и вирусным воспалением лёгких и у ожоговых пациентов с поражением лёгких раздражающими газами, повышен сывороточный уровень основных пептидов, включая кальцитонин и, особенно, его прекурсор. Сывороточные концентрации предшественников кальцитонина нередко повышены при лёгочном туберкулёзе и у пациентов с муковисцидозом. В бронхиальном секрете и моче хронических курильщиков повышены концентрации бомбезин-по- добных пептидов. При хронических обструктивных болезнях лёгких в сыворотке резко возрастают уровни АКТГ, натрийуретического пептида, предшественников кальцитонина. Это, в основном, прокальцитониновый компонент CALC-1 гена. Интересно, что концентрация предшественников сывороточного кальцитонина высока при синдроме системного воспалительного ответа (SIRS), при инфекционном и неинфекционном поражении. Повышение концентрации может быть использовано как критерий тяжести состояния. Хотя источник предшественников кальцитонина при этих состояниях не установлен, источником большей части предшественников кальцитонина могут быть лёгкие, так как респираторный дистресс-синдром у взрослых обычно является компонентом SIRS. Концентрация сывороточного ангиотензина-2 была повышена у грызунов при повреждении лёгких тиомочевиной после возрастания активности ангиотен- зин-превращающего фермента. Подобные изменения происходят у пациентов с лёгочным саркоидозом, эмболией сосудов лёгких, при анафилактических реакциях. Концентрация брадикинина в крови повышена при респираторном дистресс-синдроме новорождённых и при эндотоксическом шоке. Эндорфины крови, источником которых, возможно, являются лёгкие, в эксперименте повышены у овец, испытывающих гипоксию, а в клинике - у людей с отёком легких и у пациентов с эндотоксическим шоком. Концентрация VIP в крови повышена у животных с анафилактическими реакциями, острой гипоксией и остро развившимся респираторным ацидозом.
Таким образом, и в норме, и при патологии лёгкие являются комплексным эндокринным органом, который продуцирует множество гормонов, действующих местно или системно. Лёгочные эффекты большинства этих гормонов изменяются соответственно изменению их физико-химических свойств. Некоторые из этих эффектов полезны, другие - нет.
В тканях лёгкого присутствуют и другие гормоны, которые важны для развития патофизиологического процессов.